دکتر عفت داودی منفرد- متخصص داروسازی بالینی از دانشگاه علوم پزشکی تهران
دکتر احمدرضا یعقوبی- متخصص اطفال از دانشگاه علوم پزشکی شهید بهشتی

مقدمه

پوست و زیبایی همواره یکی از دغدغه های بشر در تمامی زمان ها و فرهنگ ها بوده است. تاریخچه اولین جراحی زیبایی به زمان قبل از تولد عیسی مسیح برمی گردد. در نوشته های به دست آمده از مصر باستان که توسط ادوین اسمیت پاپیروس ترجمه شده است، شواهدی از جراحی زیبایی جهت ترمیم یک بینی دچار شکستگی یافت شده است. بعد از آن در سال ۸۰۰ قبل از میلاد، یک پزشک هندی به سوشراتا شروع به انجام جراحی های زیبایی و چشم در هندوستان کرد که تجربیات او بعدها از زبان سانسکریت به زبان عربی ترجمه شد و در نهایت به اروپا و تقریبا تمامی دنیا منتقل شد. کشورهای آسیایی و بخصوص شرق آسیا که از نظر تاریخی، تاریخچه قابل توجهی در مبحث زیبایی پوست به روش های جراحی و غیر جراحی دارند، همچنان نیز در زمینه تولید و توسعه این علم جزء برترین ها می باشند.شاید در آن زمان هیچ کس تصور نمی کرد که جوان شدن پوست که یکی از رویاهای انسان بود، زمانی به واقعیتی در دسترس مبدل شود. فیلرهای موقت پوستی یکی از رایجترین روش های غیرجراحی زیبایی و رفع چین و چروک پوست می باشد. یکی از محبوبترین فیلرها، فیلر هیالورونیک اسید است که به سبب کاربرد وسیع و عوارض مختصر در ایران هم مقبولیت بسیاری در بین متخصصین امر و عموم مردم پیدا کرده است. فراورده Bellast یک ژل هیالورونیک اسید است که با غلظت ها و ویژگی های متعدد در قالب چندین محصول توسط کره جنوبی (یکی از کشورهای پیشتاز در زمینه روش های جراحی و غیر جراحی زیبایی) تولید می شود. در حال حاضر شش محصول از این مجموعه تحت نظارت سازمان غذا و دارو در ایران وارد و توزیع می گردد. با توجه به ویژگی های متعدد و تنوع این فراورده و کاربردهای متعدد در این مطلب قصد داریم اطلاعاتی در مورد پاتوفیزیولوژی پیر شدن پوست، ویژگی های مهم که در انتخاب یک فیلر موقتی پوست باید در نظر گرفته شود، با تاکید بیشتر بر هیالورونیک اسید به عنوان محبوبترین و پرکاربردترین فیلر پوستی بیان کنیم.

پیر شدن پوست

پیر شدن پوست یا skin aging پدیده ای است که به دو صورت intrinsic (علل درونی) و extrinsic (علل برونی) می تواند رخ دهد. پیر شدن پوست به علل درونی، پدیده ای ژنتیکی و غیر قابل اجتناب است که خود را با شل شدن پوست (laxity) و افزایش چین و چروک ها (expression line) نشان می دهد. پیر شدن پوست در اثر علل درونی به این شکل است که با گذشت زمان لایه اپیدرم نازک تر می شود و اتصالات بین درم و اپیدرم صاف تر می شوند. این کاهش فضای بین درم و اپیدرم باعث افزایش شکنندگی پوست و کاهش انتقال مواد مغذی بین درم و اپیدرم می شود. بازسازی (turn-over) سلولی اپیدرم کاهش پیدا می کند که منتج به بهبودی دیرتر زخم و کاهش لایه برداری می شود. لایه درم دچار آتروفی می شود و تعداد فیبروبلاست های آن کم می شود و بافت چربی ساب درم نیز کاهش پیدا می کند. تعداد و اندازه فیبرهای کلاژن با سن کاهش پیدا می کند و نسبت کلاژن تیپ ۳ در مقایسه با کلاژن تیپ ۱ بیشتر می شود. ساختارهایی همچون هیالورونیک اسید نیز با افزایش سن دستخوش تغییر و کاهش می شوند. پیر شدن پوست در اثر علل برونی نیز بیشتر تحت تاثیر نورآفتاب، خشکی پوست، ترکیبات شیمیایی، سیگار، تروما و …. رخ می دهد. مهمترین علت پیر شدن پوست به علل برونی، تماس دائمی با اشعه UV می باشد. تابش اشعه UV به اپیدرم باعث تخریب DNA و آزاد شدن رادیکال های آزاد می شود. مطالعات نشان داده است میزان هیدروژن پراکساید که یکی از انواع رادیکال های آزاد است، سی دقیقه پس از تماس با اشعه UV دو برابر می شود. همچنین این اشعه می تواند باعث اختلال در سنتز کلاژن شود.

فیلرهای موقت پوستی

اگرچه جراحی های زیبایی در طول چند قرن گذشته مسیر طولانی را طی کرده اند، ولی بیشترین تحول در این زمینه در قرن ۲۱ رخ داد. یکی از ارکان تحول و انقلاب در مسیر زیبایی و جوانسازی پوست فیلرها (پرکننده های پوستی) بودند. فیلرها ترکیباتی هستند که به منظور اصلاح چین و چروک و عیوب صورت که در اثر پیری، لیپوآتروفی یا علل دیگر رخ داده است، استفاده می شوند. این ترکیبات به دو دسته موقتی و دائمی تقسیم می شوند. بر خلاف فیلرهای دائمی که اثرشان تا آخر عمر باقی می ماند، فیلرهای موقتی در نهایت جذب بدن خواهند شد. با توجه به مشکلات و تکنیک بسیار دقیق و عالی که در تزریق فیلرهای دائمی نیاز است، فیلرهای موقتی از محبوبیت بسیار بیشتری هم در بین متخصصین و هم در بین عوام مردم برخوردارند. نوع نقص و مدت تاثیر مورد انتظار پزشک و بیمار، در انتخاب نوع فیلر موثر است. برخی از این فیلرها مانند هیالورونیک اسید و کلاژن اثر حجم دهندگی یا volume-filling دارند. برخی دیگر مانند کلسیم هیدروکسی آپاتیت و فیلرهای poly –L-lactic acid مانند یک ساختار برای کلاژن تولید شده توسط خود بدن عمل می کنند. علاوه بر انتخاب فیلر بر اساس نوع نقص و مدت زمان ماندگاری مورد انتظار، آشنایی پزشک و متخصص استفاده کننده با آن فیلر و تکنیک های تزریق بسیار اهمیت دارد. تکنیک نادرست تزریق علاوه بر تاثیر منفی بر نتیجه نهایی، ریسک عوارض را نیز بیشتر می کند.

ژل هیالورونیک اسید

هیالورونیک اسید یک گلیکوزآمینوگلیکان طبیعی در بدن است که ساختار مهمی در ماتریکس خارج سلولی پوست محسوب می شود. این مولکول نقش مهمی در عملکرد و ساختار پوست دارد و به علت توانایی پیوند با مولکول های آب، در حفظ رطوبت پوست بسیار مهم است. همچنین برخی مطالعات نشان داده اند که تزریق هیالورونیک اسید می تواند باعث تحریک ساخت کلاژن شود. تزریق هیالورونیک اسید علاوه بر بهبود حجم پوست، ظاهری طبیعی برای فرد به ارمغان می آورد. همین ویژگی به همراه عوارض بسیار کم آن، باعث شده است هیالورونیک اسید محبوبترین فیلر پوستی در سرتاسر جهان باشد. تمامی فیلرهای هیالورونیک اسید، یک ویژگی مشترک دارند و آن پیوندهای متقاطع (cross-linking) در این فراورده هاست. در برابر آن، هیالورونیک اسید طبیعی موجود در پوست به سبب نداشتن این پیوندها ظرف چند روز تجزیه می شود. ایجاد پیوندهای متقاطع باعث می شود، هیالورونیک اسید حاصله به یک شبکه پلیمری تبدیل شود و مایع ویسکوز هیالورونیک اسید محتوای ژل پیدا کند. دسترسی به این شبکه پلیمری به علت اتصالات فراوان برای آنزیم های تجزیه کننده موجود در پوست مانند هیالورونیداز و سایر رادیکال های آزاد که در پوست یافت می شوند، سخت می شود. از طرفی بزرگ بودن این شبکه باعث می شود که نفوذ به آن سخت شود و لذا هر نوبت مقدار کمی از این شبکه توسط این عوامل تجزیه می شود و این تامین کننده ماندگاری بیشتر آن در پوست است.

(از مقاله The science of hyaluronic acid dermal fillers نوشته Ahmet Tezel و Glenn Gredrickson)
در این مورد باید دقت کرد که تمامی فراورده ها حاوی مخلوطی از هیالورونیک اسید با پیوند متقاطع و بدون پیوند متقاطع هستند و هیچ فراورده ای ۱۰۰% حاوی پیوند های متقاطع نیست. از طرفی اگر درصد پیوند های متقاطع زیاد باشد، ویسکوزیته و جریان ژل دچار اشکال می شود. هنوز درمورد اینکه اپتیمم درصد یا آستانه بهینه پیوندهای متقاطع در هر محصول چقدر باید باشد، توافق نظری وجود ندارد. انواع واکنش های شیمیایی که باعث ایجاد پیوندهای متقاطع در هیالورونیک اسید می شود، شامل این موارد است:
– پیوند متقاطع از طریق butanediol diglycidyl ether
– پیوند متقاطع از طریق Divinyl sulfone
– پیوند متقاطع از طریق biscarbodiiamide
– پیوند متقاطع از طریق ۱,۲,۷,۸- diepoxyoctane
علاوه بر این ویژگی های دیگر همچون منبع هیالورونیک اسید، طول اثر، ویژگی های ژل مانند غلظت و ویسکوزیته می تواند باعث ایجاد تفاوت بین فراورده های مختلف شود. در ادامه به بررسی برخی از این ویژگی ها می پردازیم. منبع– ساختار اصلی هیالورونیک اسید بین تمام موجودات مشترک است. سابقا این ماده از غضروف های حیوانات (خروس) استخراج می شد. همین می توانست ریسک آلرژی و حساسیت را بالا ببرد. اما در حال حاضر تمامی فراورده های هیالورونیک اسید از محیط کشت باکتری Streptococcus equi به دست می آید. همین موضوع باعث کاهش ریسک آنافیلاکسی و حساسیت به این ترکیبات شده است.
غلظت– فراورده های هیالورونیک اسید غلظت های مختلفی دارند که مستقل از سایر ویژگی های ژل می تواند باعث طول اثر و حجم دهندگی بیشتر فراورده شود. محصول Bellast در سه غلظت mg/ml 18، ۲۰ و ۲۴ موجود می باشد که با توجه به غلظت آن می تواند کاربردهای متفاوتی داشته باشد.
ژل های حاوی پارتیکل– برخی از ژل ها حاوی پارتیکل های بزرگی هستند که به علت قدرت پر کنندگی بیشتر و مقاومت بیشتر در برابر تجزیه می توانند در اصلاح چین و چروک های عمیق و نواحی نیازمند حجم دهندگی بالاتر به کار روند. این فراورده ها باید با سرنگ های ضخیم تر ( برای مثال ۲۷-gauge) تزریق شوند. در مقابل آن برخی دیگر حاوی پارتیکل نیستند. به همین علت برای تامین طول اثر بیشتر معمولا پیوندهای متقاطع بیشتری دارند. سختی ژل– واحد این شاخص G’ است و متاثر از فاکتورهایی همچون میزان پیوندهای متقاطع، غلظت هیالورونیک اسید و فرآیند ساخت آن هست. ژل های با سختی بیشتر مقاومت بیشتری در برابر دفرمه شدن دارند و از طرفی به فشار بیشتری برای تزریق نیاز دارند و در نهایت ظاهر محکمتری ایجاد می کنند. از ژل های با سختی کمتر در نواحی نازک تر پوست مانند دور چشم و دور لب استفاده می شود.
دارا بودن بی حس کننده موضعی- با توجه به تزریقی بودن فرآورده و درد محل تزریق که شایعترین عارضه بعد از تزریق ژل هیالورونیک اسید می باشد، اضافه کردن بی حس کننده می تواند باعث کمتر شدن این عارضه شود. بسیاری از محصولات Bellast نیز حاوی لیدوکائین به میزان mg/ml 3 می باشند که علاوه بر تحمیل درد کمتر به بیمار، موجبات راحتی بیشتر را برای پزشک در هنگام تزریق فراهم می کند.
ویژگی های یاد شده، از مهم ترین شاخص های ژل های هیالورنیک اسید تزریقی می باشد که دانستن آن ها می تواند پزشک را در انتخاب محصول مورد نظر خود با توجه به شرایط بیمار یاری کند. از طرفی اعتبار کمپانی و کشور سازنده و تجربه های مثبت با یک محصول خاص می تواند در انتخاب راحت تر محصول توسط پزشک و بیمار موثر باشد. مشاوره قبلی با بیمار جهت رفع نگرانی های بی مورد و همچنین ارزیابی سطح انتظارات بیمار می تواند در رضایت از نتیجه نهایی اثربخش باشد. با توجه به سیر تکاملی هیالورونیک اسید از ابتدای مطرح شدن به عنوان فیلر پوستی تا کنون، می توان گفت بسیاری از ویژگی های ایده آل در مورد این ترکیب حاصل شده است. در این بین، از تجربه پزشک در ارزیابی و مشاوره بیمار و همچنین تکنیک های تزریق نباید غافل شد که یکی از ارکان اصلی موثر در نتیجه نهایی و رضایت بیمار است.

منابع مورد استفاده:

1. Uptodate 2020
2. Rohrich, Rod J. M.D.; Ghavami, Ashkan M.D.; Crosby, Melissa A. M.D. The Role of Hyaluronic Acid Fillers (Restylane) in Facial Cosmetic Surgery: Review and Technical Considerations, Plastic and Reconstructive Surgery: November 2007 – Volume 120 – Issue 6S – p 41S-54S
3. Bellast® package insert
4. Ahmet Tezel & Glenn H. Fredrickson (2008) The science of hyaluronic acid dermal fillers, Journal of Cosmetic and Laser Therapy, 10:1, 35-42